¿Quieres otro cerebro? Fabricando órganos en el laboratorio

Si hay algo de lo que sentirnos orgullosos en España, deporte aparte, probablemente sea nuestra solidaridad como donantes de órganos. Llevamos 23 años como líderes mundiales en este acto voluntario, gratuito y altruista. Echando cuentas, hay 33,3 donantes por cada millón de españoles. Este dato casi duplica a la media de la UE (19,5), pero sigue siendo francamente bajo (El País). Se puede dar una segunda vida a muchos de nuestros órganos, incluyendo los riñones, el hígado, el corazón, el páncreas y los pulmones, así como piel, médula ósea y, por supuesto, sangre. Con todo, miles de enfermos siguen muriendo sin poder escapar de las listas de espera¹. 

Crédito: Russia Today (RT). Vídeo disponible en Youtube. Subtítulos propios con Amara. 

Esta semana os traemos una noticia de la cadena rusa RT que nos lleva de viaje al futuro. La llamada “medicina regenerativa” está aprendiendo (entre otras muchas aventuras) a generar mini-órganos en el laboratorio, aunque están aún lejos de reemplazar las donaciones. Nos ayudaría a entender como nunca el funcionamiento de estos órganos, pero también sería una herramienta espectacular para diagnosticar y tratar enfermedades. Y sin embargo, ¿es ciencia ficción o realidad? ¿Podemos generar cerebros en el laboratorio? ¿Cerebros enormes? ¿Y algún otro órgano? ¿Para qué sirven? ¿Son una alternativa real a las donaciones? Lo explicaremos dando un paseo por los últimos avances en biomedicina, un área de la ciencia que probablemente será determinante en el futuro de nuestra sociedad. ¡Acompañadnos!

Tres ejemplos destacados de “organoides” o mini-órganos que se han generado en los últimos años: cerebro, hígado e intestino. Elaboración propia a partir de Ranga et al., 2014⁴.

Hoy por hoy se han conseguido generar “organoides” modelo de cerebro, probablemente lo más sonado en los medios, pero también de intestino, páncreas, corazón e hígado. La idea es sencilla: aislar unas pocas células madre y dejarlas crecer en un medio de cultivo 3D³ (no ya en una placa bidimensional como las que se usan habitualmente) en las condiciones adecuadas hasta conseguir estos organoides, "equivalentes" a pequeños órganos. Los detalles técnicos son de todo menos simples, porque cada paso es exquisita y desesperantemente delicado. Al final del proceso, el resultado es un órgano en miniatura que expresa los genes que le tocan, pero dista mucho aún de lograr el tamaño del órgano que imita, y no consigue funcionar más allá de pequeñas tareas⁴. Es decir, los organoides de cerebro obtenidos ni son gigantes ni pueden ser trasplantados. O no todavía. Pese a todo, en los próximos párrafos os demostraremos que esta tecnología tiene un tremendo potencial. 

Entender nuestro cuerpo, “en la salud y en la enfermedad” 

Se pueden utilizar estos modelos 3D para estudiar, por ejemplo, el cáncer: el crecimiento del tumor y la angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos que el propio tumor dispara para asegurar que le llegan nutrientes para seguir creciendo desbocado⁴. 

Otro caso, volviendo al cerebro, son las enfermedades neurodegenerativas: Se pueden generar organoides de distintas regiones de este órgano tan complejo. También se están usando para entender la microcefalia, un trastorno embrionario en el que nuestro cerebro no llega a alcanzar un tamaño normal³. 

Puesta a punto de fármacos: del laboratorio a la farmacia 

En la larga carrera de obstáculos que implica la salida al mercado de un medicamento, se pasa normalmente por una primera fase en la que se prueban millones de compuestos sobre células en cultivo. De esos, sólo unos pocos pasan las sucesivas cribas hasta ser ensayados en animales de experimentación y, más tarde, en humanos, antes de poder llegar a nuestras farmacias. Los organoides podrían irrumpir en las fases intermedias, permitiendo estudiar factores como toxicidad o interacciones metabólicas de cada potencial fármaco, y agilizar así todo el proceso^2,4. 

Tratamiento de enfermedades 

Vamos a ver un ejemplo real interesante. Como os decíamos, se han conseguido generar también organoides de intestino, donde a partir de una única célula del intestino delgado de un ratón, en 14 días se obtienen criptas intestinales indistinguibles de las naturales. Las criptas son unas estructuras que permiten la absorción de los nutrientes, fenómeno que en situaciones como las colitis no funciona como debe (y por eso adelgazamos). Si estas criptas generadas en el laboratorio se trasplantan a un ratón con colitis aguda, las nuevas criptas consiguen insertarse en el intestino del receptor y este ratón vuelve a ganar peso al cabo de los días. Estos organoides se podrían utilizar, por ejemplo, para tratar la enfermedad de Crohn, una inflamación digestiva que impide la asimilación de los alimentos (con dolor abdominal, cólicos, pérdida de peso…)⁵. 

Izquierda: La cripta generada en laboratorio (que los investigadores transformaron en verde para poder distinguirla de las del ratón receptor –grises–, no es que el ratón donante sea familia de Hulk) se integró en el intestino del receptor. Derecha: ¡El ratón receptor recuperó el peso que había perdido gracias al trasplante! DSS es la sustancia que, al beberla, había provocado al ratón la colitis. Modificado a partir de Yui et al., 2012⁵ (ratón prestado de Wikipedia).

En conclusión, aunque técnicamente muy complejos de generar, los organoides van camino de constituir una tecnología sin precedentes para estudiar las enfermedades humanas y la respuesta a fármacos. Decidnos que no es impresionante.

Fuentes

1. Generalidades y datos sobre donación de órganos: El País (cifras de donantes), Institutos de Salud de EE.UU. (NIH), Organización Nacional de Trasplantes (ONT).
2. Astashkina, A., & Grainger, D. W. (2014). "Critical analysis of 3-D organoid in vitro cell culture models for high-throughput drug candidate toxicity assessments". Advanced Drug Delivery Reviews, 69-70, 1–18. doi:10.1016/j.addr.2014.02.008 
3. Hattori, N. (2014). "Cerebral organoids model human brain development and microcephaly". Movement Disorders, 29(7467), 185–185. doi: 10.1002/mds.25740 
4. Ranga, A., Gjorevski, N., & Lutolf, M. P. (2014). "Drug discovery through stem cell-based organoid models". Advanced Drug Delivery Reviews, 69-70, 19–28. doi: 10.1016/j.addr.2014.02.006 
5. Yui, S. et al. (2012). "Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+ stem cell". Nature Medicine, 18(4), 618–623. doi: 10.1016/j.addr.2014.02.006 

Agradecimientos | Agradezco a Diogo Maia E Silva (estudiante en Faculdade de Medicina de Lisboa) por haberme pasado el artículo de Ranga et al., que fue el señuelo desde el que empecé a aprender sobre estos temas.

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